четверг, 5 ноября 2009 г.

Энергетический обмен – триггерный механизм в формировании срочных и длительных механизмов адаптации к гипоксии (8)

В первом случае используют вещества с донорно-акцепторными свойствами, например, производные хинонов [11, 12, 15, 19, 31]. В литературе достаточно подробно описаны эффекты одного из них - витамина К3 (менадион или 2-метил-1,4-нафтохинон), который обладает выраженными антигипоксическими свойствами. Встраиваясь в дыхательную цепь с помощью фермента менадионредуктазы (ДТ-диафоразы), который в достаточно больших количествах имеется в большинстве тканей, он шунтирует поток электронов на участке НАДH-CoQ и способствует восстанавлению прерванного при гипоксии потока электронов от НАДH к цитохромоксидазе. Витамин К3 применяется за рубежом для лечения некоторых миопатий, связанных с врожденной недостаточностью митохондриального ферментного
комплекса I. Экспериментально показано защитное действие и других синтетических хинонов, например, аминобензохинонов [32]. Однако их практическое применение ограничено из-за их высокой токсичности.

Другой подход восстановления функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии - это использование средств, усиливающих альтернативные НАДH-оксидазному пути окисления компенсаторные метаболические пути образования АТФ. Как уже говорилось выше, одним из них является сукцинатоксидазное окисление [9-10]. Однако введение с этой целью экзогенной янтарной кислоты мало эффективно в силу ее плохой проницаемости через биологические мембраны. Активация сукцинатоксидазного окисления при гипоксии достигается:

1) через повышение активности сукцинатдегидрогеназы;
2) путем активации ферментов реакций, связанных с эндогенным образованием сукцината, либо через введение его предшественников, которые метаболизируются в этих реакциях;
3) путем введения различных органических сукцинатсодержащих соединений, которые облегчают его проницаемость в клетку [9, 10, 15-17, 24, 26, 34].

В фармакопее России в настоящее время имеется два препарата, которые действуют по этому механизму: мексидол и лимонтар. В обоих случаях происходит поступление сукцината в клетку и его использование в качестве энергетического субстрата дыхательной цепью. Факт активации сукцинатоксидазного пути в присутствии мексидола окисления, которое в условиях ограничения НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранить способность цитохромного участка к образованию энергии, экспериментально доказан. В настоящее время заканчиваются доклинические испытания еще одного сукцинатсодержащего органического соединения - производного оксипиридина - проксипина. Вещество обладает более выраженными антигипоксическими свойствами в условиях острых нарушений кровообращения мозга, нежели мексидол.

На более поздних стадиях гипоксии, в период, когда появляется ограничение переноса электронов на участке цитохромов в-с, связанное с лабилизацией мембран и утечкой СоQ и цитохрома с [43], экзогенные цитохром с и CоQ способствуют восстановлению дыхательной функции митохондрий [1, 8]. В настоящее время появилось большое количество работ, показывающих, что оба вещества обладают достаточно высоким защитным действием в
условиях гипобарической гипоксии и широким спектром сопутствующих фармакологических эффектов ( антиоксидантной и психотропной активностью, противоэпилептиформным действием и пр.). Их антигипоксические свойства усиливаются при совместном действии и в комбинации с различными веществами, являющихся антигипоксантами прямого энергизующего действия ( смесь НАД+, цитохрома с и
инозина - энергостим [22]; сукцината и убихинона; сукцината и цитохрома с). Эти данные свидетельствуют о том, что мишени, на которые действуют все эти вещества, различаются при гипоксии.

Далее: Продолжение (9)


Еще статьи с этого блога по темам:


Комментариев нет:

Отправить комментарий