Тем не менее еще в 1959 г. было обнаружено явление, названное гипоксическим парадоксом. Оказалось, что нарушения энергетического обмена и сопутствующее им снижение потребления кислорода и образования АТФ начинаются задолго до того, как достигается критическая концентрация кислорода и происходит уменьшение активности цитохромоксидазы. Этот факт предполагает иные лимитирующие участки аэробного образования энергии при гипоксии, нежели цитохромоксидаза. Кажущиеся противоречия становятся понятными в свете современных представлений о механизме нарушений функции дыхательной цепи при гипоксии.

Исследования последних 20 лет свидетельствуют о том, что в основе развития энергетического дефицита при гипоксии лежат изменения активности всех ферментных комплексов дыхательной цепи, а не только цитохромоксидазы [6, 13-17, 22, 23, 28, 39]. Иными словами, дыхательная цепь вовлекается в этот процесс как единая функционально-метаболическая система, выполняя тем самым роль регулятора и модификатора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды к митохондриям. Последние «чувствуют» даже очень небольшие ритмические изменения в концентрации кислорода, характерные для физиологической нормы (колебания в содержании О2 в окружающем воздухе в пределах 21-16%).

При более низких концентрациях кислорода включаются срочные компенсаторные механизмы энергетического обмена, препятствующие снижению внутриклеточного содержания АТФ. На первой стадии биоэнергетической гипоксии они проявляются в первоначальной активации электронтранспортной функции дыхательной цепи за счет усиления окислителных процессов на субстратном ее участке: НАДН-оксидазном и сукцинатоксидазном, что может приводить даже к небольшому увеличению внутриклеточного содержания АТФ (рис. 1). Увеличение общей дыхательной активности организма регистрируется и на системном уровне, когда содержание О2 в окружающем воздухе составляет 16-12%. При усилении тяжести или длительности гипоксического воздействия активация ферментов субстратного участка сменяется ингибированием НАД-зависимого пути окисления, приводящем к нарушению переноса электронов на участке НАДН-CоQ. Однако при этом наблюдается альтернативная компенсаторная
активация сукцинатоксидазного пути окисления, который обеспечивает электронами цитохромный участок дыхательной цепи (вторая фаза компенсаторной стадии биоэнергетической гипоксии) (рис. 1). Благодаря этому и, несмотря на нарушение в этот период функции митохондриального ферментного комплекса I, внутриклеточная концентрация АТФ, так же как и функциональная активность клеток, остаются либо без изменений, либо лишь незначительно снижаются [3, 12, 14, 19-20, 22, 31].

На еще более поздних стадиях гипоксии происходит инактивация электронтранспортной функции в области цитохромов в-с (митохондриальный ферментный комплекс III) (начальная стадия декомпенсации энергетического обмена) (рис. 1 ). Характерным для нее признаком является снижение дыхания и содержания АТФ, появление линейной зависимости дыхания и концентрации АТФ от рО2, лабилизация мембран и выход из клетки ферментов цитозоля, активация образования свободнорадикальных продуктов, практически полное подавление энергозависимых процессов и специфической функции клетки, появление продуктов деградации адениннуклеотидов (аденозина, инозина, гипоксантина), за которыми следует гибель клетки. На организменном уровне стадия декомпенсации начинается при снижении содержания кислорода в окружающей среде ниже 10%.

Инактивация цитохромоксидазы, как и следует из ее кинетических свойств (низких значений Км(О2), равных 10-6-10-7 М и определяющих ее высокое сродство к кислороду), должно происходить при практически полном отсутствии в среде кислорода (терминальная стадия биоэнергетической гипоксии). Следовательно, цитохромоксидаза не является лимитирующим звеном патологического процесса в широком диапазоне значений рО2, вплоть до аноксической области. Из этого следует, что изменение вклада метаболических потоков на субстратном участке, поставляющих восстановительные эквиваленты в дыхательную цепь, является одним из наиболее ранних предикторов кислородной недостаточности.

Далее: Продолжение (3)